Aaron Ciechanover
Aaron Ciechanover'in özgeçmişi:
Aaron Ciechanover 1947 yılında İsrail’de doğdu. Hayfa, İsrail’de Technion – Israel Teknoloji Enstitüsü, Tıp Fakültesi, Kanser ve Vasküler Biyoloji Araştırma Merkezinde Üstün Nitelikli Profesör olarak görev yapmaktadır. MD derecesini (1974) Kudüs’de Hebrew Üniversitesi’nden ve PhD derecesini (1981) Technion’dan almıştır. Technion’da mezuniyet sonrası öğrencisi olarak Dr. Avram Hershko ile birlikte çalışırken, Fox Chase Kanser Merkezi, Philadelphia’dan Dr. Irwin A. Rose ile işbirliği sonucu ubikuitin proteolitik sistemini keşfederek bir model önerdiler. Bu modele göre ubikuitinin hedef substrata kovalan olarak bağlanması, özgül bir proteaz tarafından bu proteinin parçalanması için bir sinyal oluşturmaktadır. Doktora sonrası araştırmacı olarak MIT’de Dr. Harvey Lodish ile birlikte ubikuitin sistemi ile çalışmalarına devam etti ve önemli yeni buluşlar yaptı. Yıllar, ubikuitin aracılı proteolizin çok sayıda hücresel olayda önemli rol oynadığını ve bu sistemdeki hataların bazı kanserler ve nörodejeneratif bozuklukların da aralarında bulunduğu birçok hastalığın patojenezinin altında yatan neden olduğunu açıkça göstermiştir. Sonuç olarak bu sistem ilaç gelişimi için önemli bir platform oluşturmuştur. Aldığı ödüller arasında 2000 yılı Temel Tıp Araştırmaları dalında Dr Hersko ve Dr Varshavsky ile paylaştığı Albert Lasker Ödülü, 2003 yılı İsrail Ödülü de bulunan Dr Ciechanover, Dr Hershko ve Dr Rose ile birlikte 2004 yılında Nobel Kimya Ödülü ile onurlandırılmıştır. Dr Ciechanover ABD Ulusal Bilimler Akademisi gibi birçok akademiye üyedir. Ciechanover’in 130 orijinal makalesi, 45 derlemesi, 35 kitap bölümü, 7 kitap editörlüğü ve 2 patenti bulunmaktadır.
Özet
Proteinler vücudumuzu idare eden makinalardır. Yürümek, görmek, işitmek, kalp atışı, sindirim, solunum, atıkların uzaklaştırılması gibi bütün aktivitelerimizden sorumludurlar. Etrafımızdaki, her gün kullandığımız eşya ve giysilerimizin aksine, proteinler dinamik bir durumdadırlar, sürekli ve yoğun bir şekilde parçalanıp yenilenirler. Her gün vücudumuzdaki proteinlerin %10 kadarını parçalayıp yerine yenilerini yaparız.
Bu konuyla ilgili akla hemen gelen sorular şunlardır:
(i) Neden böyle oluyor?
(ii) Bu fonksiyonu işleten mekanizma nedir?
(iii) Bu mekanizma düzgün çalışmazsa ortaya çıkan hastalıklar nelerdir?
(iv) Bu hastalıkları nasıl tedavi edebiliriz?
Konferansta bu problemlere ışık tutulmaya çalışılacak ve kanseri veya Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıkları hedefleyen ilaç geliştirme çalışmalarında temel bilim araştırmalarının önemi anlatılacaktır.
Proteazom Nedir?
Multi katalitik enzim kompleksi,Çekirdek ve sitoplazmada bulunur. Hasar görmüş veya hatalı proteinleri parçalar.
Proteazomların kontrolünde parçalanan başlıca moleküller:
Sinyal ileti molekülleri
Tümör baskılayıcı proteinler
Hücre çoğalmasını düzenleyen proteinler
Transkripsiyon proteinleri
Anti apoptotik proteinler
Proteazomların inhibisyonu hücre siklusunu düzenleyen proteinler için önemli Siklinler(B1)
Siklin bağımlı kinaz inhibitörleri (CDKls): p21,p27
Tümör supresör proteinler : p53
transkripsiyon faktörü NF-KB
Bu dev ve önemli moleküllerin proteazomla birleşmesi öncesinde N terminalinden ubuquitinizasyon denilen bir işlem geçirmesi gerekiyor.
4 aşamada gerçekleşiyor
1. Fosforilasyon
2. Ubuquitine aktivasyon edici enzim E1 safhası
3. Ubiquitin-Carrier Proteins (Ubiquitin-Conjugating Enzymes), E2s
4. Ubiquitine ligase safhası
Bu dört safhadan sonra parçalanacak molekül proteazomla birleşir ve yıkım işlemi gerçekleşir.Bu safhaları inhibe eden ilaçlar tümör tedavisinde kullanılmaktadır.( Örneğin Bortezomib)Ubuquitine ile ilgili ilginç bir bulgu genetiği ile ilgilidir.Ubuquitine mekanizması ile ilgili genler Xve Y genleri üzerinde bulunur.Ubuquitine hasarlanmış nükleik asitlerin onarımında önemli bir rol oynamaktadır. Kızılötesi ile hasrlanmış DNA parçacıklarının onarımında yer alır.
Dna çevresindeki histone adı verilen proteinlerin karboksi terminaline yakın lisin aminoasitlerine bağlanarak nukleus içersinde yer alırlar. H2A histon proteinlerinin %10u H2B proteinlerinin %1-2 si ubuquitinle bağlı olarak bulunur.
Mitoza giren hücrelerde bölünme süresince kromatin fibrilinin 30 Angström çapta kalması işleminde ubuquitinin rol oynadığı düşünülmektedir.Transkripsiyon işlemine giren gen parçacıkları çevresinde ubuquitinlenmiş histonların yoğunlaştığı gözlenmektedir.İnfertil erkeklerde Y kromozomu üzerindeki tek kopyalı 46 ekzonlu ubuquitin spesifik protease enziminin genetik bölgesinin kayıp olduğu gözlenmiştir.